CITYSTRIKE è un gioco di strategia ambientato nei quartieri di Roma, dove ogni giocatore guida un esercito con l’obiettivo di conquistare tutti i quartieri del Centro occupandoli con almeno un soldato. All’inizio della partita ogni giocatore sceglie il colore della propria armata, riceve una caserma assegnata casualmente e seleziona i propri quartieri di partenza secondo il sistema di categorie descritto nel regolamento. Una volta definita la mappa iniziale, i giocatori posizionano strategicamente soldati e automobili, preparandosi alla conquista.
Nel gioco esistono due tipi di unità: soldati, che possono muoversi e attaccare quartieri confinanti, e automobili, che oltre ai movimenti normali consentono di sfruttare l’autostrada per spostamenti e attacchi rapidi tra quartieri distanti, trattandoli come se fossero adiacenti. Le automobili permettono anche di tirare un quarto dado in battaglia quando accompagnate da almeno tre soldati.
Ogni turno il giocatore può effettuare uno spostamento e un attacco, scegliendo se avanzare con prudenza o tentare assalti decisivi. Gli scontri si risolvono confrontando i dadi di attacco e difesa, mentre alcune zone — come i quartieri del Centro o gli Alleati — offrono vantaggi speciali o bonus di reclutamento. La gestione delle truppe, delle caserme e delle vie di collegamento è fondamentale per ottenere la vittoria.